Doença de Gaucher

A doença de Gaucher consiste numa condição genética na qual há acumulo de lipídios em células e em certos órgãos. Constitui a mais comum das doenças de deposito lisossomial, sendo causada por uma deficiência hereditária da enzima glicocerebrosidase, também conhecida como acido β-glicosidase. A não funcionalidade dessa enzima leva ao acumulo de glicocerebrosidios particularmente em mononucleares, essas células podendo se acumular no baço, fígado, rim, pulmões, cérebro e medula óssea.

 

 Micrografia eletronica representando lisossomos (seta)

Historia
 

A doença foi primeiramente reconhecida pelo medico frances Dr. Philippe Gaucher, que originalmente a descreveu em 1882 e emprestou seu nome a condição. A base bioquímica da doença seria elucidada em 1965 e a primeira droga efetiva para o tratamento, Ceredase, foi aprovada pelo FDA em abril de 1991. Uma droga melhor, Cerezyme, foi aprovada em maio de 1994 e substituiu o Ceredase.

Epidemiologia

 
A National Gaucher Foundation afirma que 1 em cada 100 nascidos nos EUA dentre a população geral carreia o alelo para o tipo 1 da doença de Gaucher, dando a essa condição uma prevalência de 1/40000; dentre os judeus Azhkenazi, a taxa de carreadores chega a 1:15.
O tipo 2 não apresenta nenhuma preferência particular por algum grupo étnico. O tipo 3, entretanto, e especialmente comum na população do norte sueco, na região de Norrbotten, onde a incidência da doença chega a 1:50000.

Fisiopatologia

 
A doença e causada por um defeito no gene beta-glicosidase (1q21). A enzima e formada por 497 aminoácidos (55,6KD), com função de catalisar a quebra dos glicocerebrosidios, um constituinte da membrana celular de eritrócitos e leucócitos. Os macrófagos, assim, ficam impossibilitados de eliminar o produto, que se acumula em fibrilas, transformando-os em células de Gaucher, aparecendo na microscopia óptica como papel amassado. Entretanto, a presença das células de Gaucher representa apenas 2% do volume das visceromegalias características da doença; sabe-se que a maior parte do crescimento do fígado e do baço resultam de inflamação e resposta celular hiperplastica. Embora a patogênese da doença não seja totalmente compreendida, as células de Gaucher e os macrófagos vizinhos superexpressam e secretam proteases lisossomiais, como catepsinas, e mediadores inflamatórios como IL-6, IL-8, IL-10 e proteínas inflamatórias de macrófagos (MIPs) 1a e 1b. Essas células apresentam o fenótipo secretório dos chamados “macrófagos alternativamente ativados”, sendo associado em outras condições com inflamação crônica, cura e fibrose. Um modelo roedor para doença de Gaucher sugere que outras células estariam afetadas, como células T do timo, células dendriticas e osteoblastos.

 

Representacoes dos macrofagos com lisossomos funcionantes (A), formacao das celulas de Gaucher, com lisossomos afuncionais (B) e acumulo de celulas de Gaucher nas visceras (C).

 

No cérebro, glicocerebrosidios se acumulam devido ao turnover de lipídios complexos durante o desenvolvimento cerebral e a formação da bainha de mielina dos nervos.
Diferentes mutações no beta-glicosidase determinam a atividade remanescente da enzima, e, em ultima instancia, do fenótipo apresentado.
Heterozigotos para mutações particulares carregam um risco de cerca de 5 vezes maior para desenvolver mal de Parkinson, tornando o fator de risco genético melhor conhecido para o Parkinson. Um estudo considerando 1525 pacientes com Gaucher nos EUA sugeriu que enquanto o risco para câncer em geral não esta elevado, malignidades particulares, como linfoma não Hodgkin, melanoma e câncer pancreático ocorrem numa taxa de 2-3 vezes maior.

A doença de Gaucher tem três apresentações clinicas principais:

- Tipo 1 (ou tipo não neuropático): forma mais comum da doença, ocorrendo em aproximadamente 1:50000 nascidos vivos. Ocorre mais freqüentemente entre os judeus Ashkenazi. Os sintomas podem começar precocemente ou na vida adulta, incluindo hepatomegalia e esplenomegalia, podendo o baço romper, levando a maiores complicações. Pode estar presente também enfraquecimento ósseo e fraturas patológicas. A esplenomegalia e a substituição da medula óssea pode levar a pancitopenia, podendo resultar em hemorragias e fadiga. O cérebro não e afetado patologicamente, mas pode haver prejuízo de pulmões e, mais raramente, rins. Dependendo da evolução da doença, pacientes com o tipo 1 podem viver bem ao longo da vida adulta e muitos portadores de uma forma leve nem apresentam sintomatologia.

- Tipo 2 (aguda infantil ou neuropática): tipicamente inicia com media de 6 meses de vida e tem uma incidência de aproximadamente 1:100000 nascidos vivos. Sintomas incluem hepatoesplenomegalia, dano cerebral importante e extenso, desordem dos movimentos oculares, espasticidade, convulsões, rigidez de membros e inabilidade de sucção e deglutição. Afetados costumam morrer por volta dos 2 anos de idade.

- Tipo 3 (forma neuropática crônica): pode iniciar a qualquer momento na infância ou mesmo na vida adulta, e ocorre em aproximadamente 1:100000 nascidos vivos. E caracterizada pelo desenvolvimento progressivo e lento de sintomas neurológicos, mais leves em comparação ao tipo 2. Sintomas mais importantes incluem hepatoesplenomegalia, convulsões, falta de coordenação motora, irregularidades esqueléticas, pancitopenia e problemas respiratórios. Pacientes costumam sobreviver ate os 10 anos de idade ou ate o inicio da vida adulta.

Esses subtipos, no entanto, podem-se sobrepor dependendo da variedade fenotípica dada pelo amplo espectro mutacional.

Genetica

As três formas de doença de Gaucher são herdadas de forma autossômica recessiva. Ambos pais precisam ser carreadores para uma criança ser afetada. Desse modo, há uma chance de 25% em cada gestação. Nos EUA, aconselhamento genético e testes moleculares são amplamente sugeridos a famílias potencialmente carreadoras de mutações.
Cada tipo tem sido associado a uma diferente mutação. Em todos, existem aproximadamente 80 mutações conhecidas, agrupadas em três tipos principais:
Tipo 1 (homozigoto N370S): mais comum, forma não neuropática.
Tipo 2 (1 ou 2 alelos L444P): forma neuropática, prognostico sombrio
Tipo 3 (também 1 ou 2 alelos L444P, possivelmente tardia por polimorfismos protetores): típica de suecos, desenvolvem a doença tardiamente.

Diaz et al. sugere que as mutações causa da doença de Gaucher deve ter aparecido no pool genético dos judeus Ashkenazi no começo da idade media (48-55 gerações atrás).

Morfologia

Macroscopia

 

Peca cirurgica de esplenectomia de alivio em paciente com Gaucher: baco aumentado, pesando 5kg (normal 140-170g)

 
Microscopia

Microscopia do baco acima representado, em menor aumento, mostrando depressao da polpa vermelha esplenica, sendo substituida por infiltrado inflamatorio e por celulas de Gaucher

Em maior aumento, celulas de Gaucher (macrofagos espumosos/xantomizados) e infiltrado inflamatorio.

Referencias

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Eduardo Henrique Cunha Neves Filho

Graduando em Medicina

Universidade Federal do Ceara