Doenças Genéticas Envolvendo Cromossomos Sexuais

DEFINIÇÃO
São doenças que surgem a partir de alterações estruturais ou numéricas nos cromossomos sexuais, ou seja, naqueles cromossomos que definem as características sexuais do indivíduo. Assim, das diversas doenças envolvendo estes cromossomos, abordaremos as duas mais prevalentes: Síndrome de Klinefelter e Síndrome de Turner.
É importante saber que as doenças envolvendo estes cromossomos são, em geral, mais compatíveis com a vida que aquelas dos cromossomos autossômico, tendo em vista que:
normalmente um dos cromossomos X é naturalmente inativado. Assim, um indivíduo 45,XX necessariamente terá um X envolvido por um RNA não-codificante sintetizado a partir do gene XIST. Essa inativação permite que a maior parte deste cromossomo encontre-se impossibilitado de expressar seus genes, e ele pode ser observado facilmente através de uma estrutura celular denominada Corpúsculo de Barr.
o material genético carregado pelo cromossomo Y é de pequena quantidade e suficiente para a formação de um indivíduo como  sexo (geneticamente) masculino. Esse cromossomo traz sítios importantes que determinarão o desenvolvimento de testículos e outras características masculinas. Assim, não importa a quantidade de cromossomos X que se tenha, basta um Y para que "surja" um homem.

Imagem de microscopia eletrônica apresentando o Corpúsculo de Barr (setas),
presentes em células com mais de um cromossomo X.
Imagem retirada de professorrodrigogimenes.blogspot.com

Ressalta-se que essas doenças possuem pontos em comum que devem ser considerados. É importante saber que são doenças cujo diagnóstico apresenta-se principalmente durante a puberdade, quando seria esperado a maturação sexual (p.ex.: menstruação e desenvolvimento das mamas nas mulheres e surgimento de barba nos homens). Em alguns casos, pode haver detecção precoce de alguns sinais, inclusive em fetos, que podem sugerir determinadas patologias. Outro dado importante é que são doenças crônicas e que se configuram como alterações no desenvolvimento sexual e na fertilidade. Por fim, geralmente, o indivíduo com essa alteração não apresenta retardo mental, ou apresenta apenas leves distúrbios de cognição; entretanto, vale ressaltar que, quanto maior a quantidade de cromossomos X, maior será a probabilidade dele apresentar retardo mental.
Discutiremos, então, as duas síndromes principais dessas patologias.

A) SÍNDROME DE KLINEFELTER

"É caracterizada pelo hipogonadismo masculino quando há dois ou mais cromossomos X e um ou mais cromossomos Y"

EPIDEMIOLOGIA
De 660 homens nascidos vivos, um apresenta-se com a síndrome. Assim, essa doença configura-se entre as mais frequentes doenças envolvendo cromossomos sexuais. Além disso, está listada como uma importante causa de hipogonadismo no homem, devendo ser sempre aventada como diagnóstico diferencial dessa apresentação clínica.

CLÍNICA
Diversas são as formas de apresentação do paciente com a Síndrome de Klinefelter, sendo que a constituição corpórea do tipo eunucóide é a mais marcante. O paciente apresenta-se com aumento da distância entre a sola do pé e o osso púbico (o que o deixa com as pernas alongadas), os membros superiores são também alongados e em valgo, o testículo está atrofiado e o pênis pode ser menor que a média. Há ainda redução ou abolição das características masculinas secundárias, como a distribuição andrógena de pelos (barba, peitoral e genital) e voz grossa.
O indivíduo pode apresentar ainda redução do diâmetro torácico bem como aumento do diâmetro do quadril. A ginecomastia (desenvolvimento do tecido mamário) pode ser um achado. São indivíduos altos e que não apresentam calvície frontal.

Paciente apresentando alta estatura, distribuição ginecóide dos pelos (ausência de pelos na face e no peito
 e pelos na região genital em formato de triângulo invertido), ginecomastia, estreitamento dos ombros
e quadril alargado. As pernas e os braços são alongados. Imagem retirada de portal.saude.gov.br

Há ainda um desregulação hormonal, havendo aumento de FSH (Hormônio Folículo-Estimulante) e de estradiol e redução de testosterona (pelo próprio hipogonadismo). A proporção entre estrogênio e testosterona nestes pacientes determina o grau de feminilização observado.Algumas doenças são mais prevalentes neste grupo populacional, como diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica, tumores de células germinativas extragonadais, câncer de mama e doenças auto-imunes como lúpus eritematoso sistêmico. É importante ressaltar que o prolapso da valva mitral está presente em cerca de 50% destes pacientes.

DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é suspeitado com as alterações clínicas observadas principalmente na adolescência, com o hipogonadismo, ausência de crescimento de pelos e micropenia (em alguns casos). Além disso, a infertilidade é também causa importante de suspeição diagnóstica. Porém, o exame que estabelece esse diagnóstico é o cariótipo, em que é visualizada a distribuição 47,XXY ou quaisquer outras distribuições desde que estejam presentes dois ou mais cromossomos X e um ou mais cromossomos Y.

Características físicas gerais apresentadas por um indivíduo com Síndrome de Klinefelter.
O cariótipo representa a forma mais comum encontrada, 47,XXY.
Imagem retirada de genmolecular.files.wordpress.com

B) SÍNDROME DE TURNER

"É resultante da monossomia completa ou parcial dos cromossomos X e caracteriza-se primariamente por hipogonadismo em pacientes com fenótipo feminino"

EPIDEMIOLOGIA
Esta anomalia cromossômica sexual está presente em uma entre cada 2 000 mulheres nascidas vivas, sendo a causa mais importante de amenorreia primária, correspondendo a até 1/3 dos casos.
Das pacientes que apresentam a síndrome, 57% apresentam o cariótipo 45,X0. O cariótipo 46,XX pode ser observado nessas pacientes no caso de alterações estruturais dos cromossomos, como perda do braço do cromossomo ou deleções destes, po que ocorre em até 14% dos casos. Pacientes com mosaicismo (células 45,X0 e 46,XX em uma única paciente) correspondem a 29% daquelas com Sd. de Turner.

CLÍNICA
Como no caso da síndrome de Klinefelter, na paciente com Turner as manifestações aparecem principalmente na adolescência. Contudo, em alguns recém-nascidos alterações como edema de dorso de mãos, pés e pescoço podem ser observados por causa da distensão dos canais linfáticos (acumulando a linfa). Com um tempo, o edema em pés e mãos regride e o pescoço adquire o aspecto de "pescoço alado", com dilatação bilateral e afrouxamento persistente da pele na porção posterior deste. Além disso, as pacientes apresentam baixa estatura, tórax largo com espaço intermamilar aumentado, nevos pigmentados por todo o corpo, linha posterior dos cabelos baixa e cúbito valgo (antebraço "para fora").
A baixa estatura deve-se a haploinsuficiência do gene SHOX, que está, em pacientes 45,X0, em monozigose, conferindo-lhes uma estatura geralmente menor que 150 cm.
A genitália está infantilizada, com poucos pelos. Apresenta também ovários em fita, conferindo-lhes infertilidade e amenorreia.

Paciente apresentando baixa estatura, ausência de pelos pubianos, torax alargado, aumento da distância
intermamilar, cúbito valgo. Ao lado, o cariótipo mais comumente observado, 45,X0.
Imagem retirada de biologia-ap.no.comunidades.net

Há uma maior predisposição para certar afecções, como intolerância à glicose, resistência insulínica periférica e obesidade. Cerca de 25-50% das pacientes nascem com cardiopatia congênita e 25% apresentam auto-imunidade para as células de tireoide, levando ao desenvolvimento do hipotireoidismo.

DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é suspeitado com as alterações clínicas observadas principalmente na adolescência, com o hipogonadismo, ausência de crescimento de pelos pubianos e demais alterações físicas descritas no tópico "Clínica". Contudo, ainda durante a gestação, um ultrassom mostrando alargamento do pescoço pode levar a suspeição diagnóstica e a cartiotipagem do líquido aminiótico daria o diagnóstico definitivo.
Além disso, a infertilidade é também causa importante de suspeição diagnóstica. O cariótipo pode ser solicitado também na adolescência/fase adulta, em que é visualizada a distribuição 45,X0, principalmente. O estudo da estrutura dos cromossomos auxiliam o diagnóstico nos casos de alterações estruturais nos cromossomos de pacientes 46,XX.


REFERÊNCIAS
1. Robbins & Cotran; PATOLOGIA: BASES PATOLÓGICAS DAS DOENÇAS; 8ª Edição, 2009. Ed. Elsevier
2. Beseñor & coll; SEMIOLOGIA CLÍNICA; 1ª Edição, 2002. Ed. Sarvier

Audinne Ferreira e Silva

Acadêmica de Medicina

Liga de Patologia

Universidade Federal do Ceará