Liga de Patologia

4 de agosto de 2011

Doença de Wilson

A doença de Wilson (DW) ou degeneração hepatolenticular é uma doença genética de caráter autossômico recessivo, em que um distúrbio primário do metabolismo do cobre, localizado no fígado, leva ao acúmulo desse metal, inicialmente no hepatócito e posteriormente em diversos órgãos e tecidos, particularmente no cérebro, córnea e rins. Foi descrita pela primeira vez por Kinnear Wilson em 1912.

Aproximadamente 1 em 30.000 indivíduos é homozigoto para essa doença, sendo que os heterozigotos não a desenvolvem e não precisam ser tratados. E entres os heterozigotos 1:100 são portadores do gene da DW.

As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central, sendo extremamente variáveis. Habitualmente aparecem no final da infância e na adolescência. Sem tratamento, a doença evolui para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte.

As manifestações hepáticas podem variar de um quadro assintomático até casos com cirrose descompensada. Como o defeito da DW está localizado no fígado, alterações estruturais surgem, nesse órgão, anos ou mesmo décadas antes que ocorra acometimento de outros tecidos extra-hepáticos. As primeiras alterações detectadas à microscopia óptica incluem a deposição nuclear de glicogênio, moderada esteatose hepática e corpúsculos de Mallory. Alguns pacientes evoluem com um quadro histológico de hepatite crônica ativa, com infiltração de linfócitos e plasmócitos, necrose e fibrose. Com a evolução da enfermidade, gradualmente instala-se uma cirrose mista, micro e macronodular, geralmente com pouca atividade inflamatória.

Alguns indivíduos podem se apresentar com hepatite fulminante. O cobre livre, liberado na circulação a partir dos hepatócitos lesados, passa a se acumular em diversos órgãos.

No encéfalo as estruturas mais atingidas são os gânglios da base, especialmente os núcleos lenticulares e núcleo caudado, globo pálido e o putâmen. O putâmen pode apresentar fissuras e depressões ou cavitações correspondentes às áreas de necrose. Podem também estar acometidos o córtex cerebral, a substância branca subcortical, o tálamo, o núcleo subtalâmico, a substância negra e o cerebelo. Histologicamente, conforme a gravidade do caso, as lesões podem variar de simples perda neuronal até necrose tecidual completa, com formação de cavidades contento restos celulares, vasos e macrófagos, muitos dos quais com hemossiderina. O neurópilo restante pode se mostrar esponjoso. Quase sempre, estão também presentes astrócitos de Alzheimer tipo II. Pode haver ainda, perda neuronal e cortical e glicose reativa. As anormalidades neurológicas são predominantemente motoras e representadas por distúrbios do movimento decorrentes do acometimento do circuito dos gânglios da base ou de conexões cerebelares tais como distonia, diversos tipos de tremor (postural ou de repouso), rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade postural. A fala e a marcha estão freqüentemente afetadas. Os sinais e sintomas frequentemente são anormalidades motoras similares às da doença de Parkinson. Em até 20% dos casos, os pacientes podem ter sintomas exclusivamente psiquiátricos, sendo estes muito variáveis e incluindo depressão, fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou anti-social.

Das alterações oftalmológicas na DW a mais comum e importante é o anel de Kayser-Fleisher (K-F), que se forma na superfície do limbo corneano,na membrana de Descemet. Pode estar ausente em até cerca de 50% dos casos com manifestações exclusivamente hepáticas, de instalação na infância ou na adolescência. Como regra pode-se afirmar que nas formas neurológicas o anel de K-F está sempre presente.

Anel de Kayser-Fleisher (K-F)

A DW também pode causar dano renal (nefrocalcinose, hematúria, aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias, osteoartrose, cardiomiopatia e arritmias. Incidência aumentada de litíase biliar também é observada na DW.

Manifestações hematológicas: hiperplenismo, relacionado à hipertensão portal, e a anemia hemolítica (mediada pelo cobre ligado à superfície da hemácia), decorrente de altos níveis de cobre sérico livre.

Manifestações dermatológicas: sem gravidade, podem estar presentes sob a forma de hiperpigmentação nos membros inferiores, lúnula azulada e acantose nigricans.

Nas últimas décadas, achados radiológicos, especialmente as alterações do tronco cerebral reveladas pela ressonância magnética (RM) e conhecidas como sinais das “faces do panda” têm demonstrado significativo valor no estudo da degeneração hepatolenticular.

Fig . RM ponderada em T2, em secção

axial, revela a “face do panda gigante”

no mesencéfalo (seta)

A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias (a dieta normal de uma pessoa contém cerca de 2 a 5 mg de cobre por dia, sendo necessário, pois o cobre é essencial para o nosso metabolismo, apenas 0,9 mg). O excedente precisa ser eliminado; o cobre, absorvido no intestino, é transportado ao fígado ligado à albumina e à histidina, sendo avidamente removido da circulação pelos hepatócitos, que o liga à apotioneína para formar a Cu-metalotioneína ou o incorpora à ceruloplasmina, retornando à circulação, ou é excretado na bile. Os dois últimos passos estão alterados na Doença de Wilson. Na bile, o cobre liga-se a diferentes substâncias, estando associado a substâncias derivadas ou semelhantes à ceruloplasmina. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para a manutenção da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene mutado na DW está presente no aparelho de Golgi e é fundamental para o transporte do cobre através das membranas das organelas intracelulares. A ausência ou função diminuída desse gene reduz a excreção hepática de cobre e causa o acúmulo deste metal na DW.

A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado que contém 6 átomos de cobre por molécula. O defeito no transporte intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com doença de Wilson está diminuído.

O diagnóstico é feito pela soma dos achados clínicos e laboratoriais. É indicativo da doença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença de anéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, concentração hepática de cobre elevada e excreção urinária de cobre elevada.

MACROSCOPIA

Fígado Cirrótico

Alteração nos putamens

MICROSCOPIA

Biópsia hepática - núcleos glicogenados

Os corpúsculos de Mallory são encontrados no

interior dos hepatócitos sob forma de condensações

grosseiras de material filamentar, eosinófilas, próximas

ao núcleo da célula, que muitas vezes é circundada por

leucócitos polimorfonucleares.

GENÉTICA

O gene da DW está localizado no braço longo do cromossoma 13, locus 13ql4.3 que codifica a proteína ATP7B. O produto desse gene é uma ATPase do tipo P, com semelhança aos transportadores bacterianos de cobre. Diversos tipos de mutações nesse gene podem causar a DW, sendo descrito mais de 40 mutações.

TRATAMENTO

1) Redução da gestão de cobre

2) Aumentar a excreção de cobre: essa é a principal forma de tratamento.

a) Uso de agentes quelantes

b) Emprego de metais que induzem balanço negativo de cobre como o zinco (sulfato ou acetato)

Deve-se seguir a dieta com baixa quantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate, amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja. Contudo, a dieta isoladamente nunca é suficiente para o tratamento.

PROGNÓSTICO

A prevenção de danos permanentemente severos depende do reconhecimento e diagnóstico precoce pelo médico, seguidos de tratamento apropriado. A doença de Wilson pode ter prognóstico excelente, desde que o tratamento seja feito durante toda a vida.

REFERÊNCIAS

http://dtr2001.saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_d13_00.htm

     2.       http://www.doencadewilson.org/medicos.html

     3.       http://patologiadeorgaosesistemas.blogspot.com/2010/09/doenca-de-wilson.html

     4.       http://www.pathology.com.br/cirrosecompl.htm

Nayara Falcão Rodrigues

Acadêmica de Medicina
Liga de Patologia
Universidade Federal do Ceará

2 de julho de 2011

Tumor de Pâncreas

      O câncer pancreático é a quarta principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, precedido apenas pelos cânceres de pulmão, colon e mama. Esses tumores tem uma das mais altas taxas de mortalidade dentre os cânceres, com taxa de sobrevida em 5 anos desanimadoras, menos de 5%. No Brasil, segundo dados do INCA (Instituto Nacional de Câncer), o câncer de pâncreas representa 2% de todos os tipos de câncer, sendo responsável por 4% do total de morte por câncer tanto em homens como em mulheres.
     Diferentemente de outros cânceres do trato alimentar, pouco se sabe sobre a causa do câncer pancreático. Apresenta-se principalmente como uma doença do idoso, 80% dos casos acontecendo entre as idades de 60-80 anos. Ele é mais comum em homens (1,3:1), em negros, e é ligeiramente comum em descendência judia.
     A mais forte influencia ambiental é o fumo, que se acredita duplicar o risco do câncer pancreático. Consumo de uma dieta rica em gorduras também foi implicado, porem menos constantemente. Pancreatite crônica e diabetes melito foram ambas associadas com um risco aumentado para o desenvolvimento do câncer de pâncreas, mas nem sempre fica claro se a inflamação e o diabetes são causa ou conseqüência do tumor. Existem ainda síndromes familiares que aumentam muito o risco do desenvolvimento de tumor no pâncreas, como Síndrome de Peutz-Jeghers, ataxia-telangiectasia, de Lynch, de Múltiplos Melanomas e Nevo Atípico Familiar e do Carcinoma de Mama Hereditário ligado ao BRCA2.
Lesões pré-malignas
     Existe evidencia da progressão no pâncreas desde epitélio não-neoplasico ate lesões não-invasivas histologicamente bem definidas e carcinoma invasivo. Estas lesões precursoras são chamadas “neoplasias intra-epiteliais pancreáticas” (NIPs ou PanIN). Com base em observações, como a distribuição dos NIPs dentro do pâncreas correndo paralela a do câncer pancreático, a existência de NIPs no parênquima adjacente a carcinoma infiltrante, o relato de casos isolados documentando pacientes com NIPs que mais tarde evoluíram para câncer invasivo, as alterações genéticas observadas nas NIPs que são semelhantes aquelas encontradas em tumores invasivos, foi proposto um modelo de progressão das NIPs, associando características histológicas dos diferentes graus das NIPs com alterações moleculares observadas.

Imagens mostrando progressao dos NIPs (PanIN) ate carcinoma invasivo com caracteristicas histologicas e alteracoes moleculares

Morfologia

Aproximadamente 60% dos cânceres do pâncreas originam-se na cabeça da glândula, 15% no corpo e 5% na cauda; em 20%, o neoplasma compromete difusamente a glândula inteira. Os carcinomas do pâncreas são usualmente massas duras, estreladas, branco-acinzentadas, pouco definidas.

Macroscopia de tumor de cabeca de pancreas

      A vasta maioria dos tumores é constituída por adenocarcinoma que recapitulam ate certo grau o epitélio ductal normal, pela formação de glândulas e secreção de mucina. Dois aspectos são característicos do câncer pancreático: ele é altamente invasivo (mesmo os cânceres pancreáticos invasivos iniciais penetram extensamente os tecidos peri-pancreaticos) e provoca uma intensa reação não-neoplasica do hospedeiro, composta por fibroblastos, linfócitos e matriz extracelular (reação desmoplastica).
     A maioria dos carcinomas da cabeça do pâncreas obstruiu o ducto colédoco distal no seu trajeto através da cabeça do pâncreas, e, como conseqüência, há distensão acentuada da arvore biliar em cerca de 50% dos pacientes com carcinoma de cabeça de pâncreas, com a maioria apresentando icterícia. Em acentuado contraste, os carcinomas do corpo e cauda do pâncreas não avançam sobre o trato biliar e, por isso, permanecem silenciosos durante algum tempo. Eles podem ser muito grandes e amplamente disseminados na época em que são descobertos.
     Microscopicamente, não há diferença entre os carcinomas da cabeça do pâncreas e aqueles do corpo e cauda. O aspecto é usualmente aquele de adenocarcinoma moderadamente a pouco diferenciado que forma estruturas tubulares abortivas ou agregados celulares e exibe um padrão de crescimento agressivo, profundamente infiltrante. Fibrose estromal densa acompanha a invasão tumoral, e há uma tendência a invasão perineural dentro e alem do órgão. Invasão linfática também é vista comumente. As glândulas malignas são atípicas, irregulares, pequenas e bizarras e geralmente são revestidas por células epiteliais cubóides e colunares anaplasticas. Tumores bem diferenciados são a exceção.

Corte histologico representativo de adenocarcinoma de pancreas

Eduardo Henrique Cunha Neves Filho

Universidade Federal do Ceara

Graduando em Medicina

Liga de Patologia

Referencias

1. Robbins & Cotran; Patologia: Bases Patologicas das Doencas; 8a edicao, 2009

2. Regadas FS, Garcia JH, Rodrigues LV. Fundamentos da Cirurgia Digestiva. Fortaleza: Edicoes UFC, 2010

3. Kern SE et al. An Introduction of Pancreatic Adenocarcinoma Genetics, Pathology and Therapy. Cancer Biology & Therapy (2002).

1 de julho de 2011

ASTROCITOMAS

Tumores primários do cérebro (excluindo meningiomas) contam como 2% dos tumores primários. No entanto, são responsáveis por 7% dos anos e vida perdidos por câncer antes da idade de 70 anos. A incidência mundial de tumor cerebral ronda 7 casos em 100.000 por ano, sem diferença marcante entre países ocidentais. Homens são mais comumente afetados, numa taxa de 1,3:1. Existe evidencia apontando para uma predominância nos caucasianos e a distribuição etária mostra-se bimodal, com um primeiro pico na infância e um outro entre 45-70 anos. Em crianças abaixo de 15 anos, tumores primários do sistema nervoso compreendem aproximadamente 20% de todos os tipos de cânceres, sendo o segundo tipo de neoplasia mais comum depois de leucemias e linfomas.
A classificação dos tumores cerebrais remonta a meados do século XIX com trabalhos de Virchow, o qual descrevia a neuroglia e a associava a tumores. A primeira classificação da Organização Mundial de Saude (OMS) para tumores do sistema nervoso foi publicada em 1979, seguida por revisões em 1993 e 2000. Atualmente, a classificação da OMS separa os gliomas em duas categorias maiores: um grupo de tumores difusamente infiltrativos e um outro grupo de tumores com crescimento circunscrito.

Tumores Difusamente Infiltrativos

Astrocitoma Difuso (grau II)

Esses tumores desenvolvem-se, preferencialmente, em hemisférios cerebrais de jovens adultos (pico 30-40 anos). Macroscopicamente, apresentam-se como lesões patológicas bem definidas na massa cinzenta e/ou branca caracterizadas por alargamento e distorções, sem destruição das estruturas cerebrais invadidas. Os limites anatômicos normais tornam-se borrados pelo tecido tumoral infiltrante. Alterações císticas ao longo do tecido tumoral são comuns, e o tumor pode infiltrar para o hemisfério contra-lateral através do corpo caloso.

Macroscopia de Astrocitoma Difuso variante Gemistocitica

Histologicamente, esses tumores são bem diferenciados, com celularidade baixa a moderada, geralmente acompanhada de invasão difusa do parênquima cerebral adjacente. Degeneração microcística mostra-se uma característica comum. A atividade mitótica esta baixa, e há uma ausência de necrose e proliferação microvascular. A variante mais comum, o astrocitoma fibrilar, e composto por astrocitos neoplásicos multipolares, com citoplasma escasso e processos celulares finos formando uma matriz glial rica em fibras. A variante gemistocitica e caracterizada pelos chamados astrocitos gemistociticos, que apresentam citoplasma alargado e eosinofilico, núcleo excêntrico e processos de stout. Astrocitomas protoplásmicos são raros e são compostos por astrocitos neoplásicos com pouco citoplasma eosinofilico e poucos processos flácidos embebidos em matriz mucoide ou microcistica.

Cortes histologicos de Astrocitomas Difusos revelando, respectivamente, variantes Fibrilar, Gemistocitica e Protoplasmica

Esses tumores têm tendência inerente para recorrer e para progressão espontânea para astrocitomas anaplasicos ou gliobastomas secundários.

Astrocitoma Anaplasico (grau III)

Similarmente aos astrocitomas difusos, os astrocitomas anaplasicos localizam-se preferencialmente nos hemisférios cerebrais, mas acometem uma faixa etária levemente mais velha (pico 40-45 anos). Em crianças, embora incomum, o tronco cerebral e frequentemente acometido.

Macroscopia de Astrocitoma Anaplasico

Microscopicamente, astrocitomas anaplasicos são caracterizados por sinais de anaplasia focal ou difusa, como celularidade aumentada, atipia nuclear e marcada atividade mitótica.

Corte histologico revelando Astrocitoma Anaplasico, marcado pelo pleomorfismo nuclear, alta celularidade e alto indice mitotico

Esses tumores tendem a progredir para glioblastomas secundários.

Glioblastomas (grau IV)

Os glioblastomas dividem a preferência pelo acometimento supratentorial com os outros astrocitomas de crescimento difuso. Eles podem se desenvolver em qualquer idade, mas a maioria ocorre em adultos (pico 50-70 anos). Esses tumores podem ainda desenvolver-se de formas menos malignas de gliomas (glioblastomas secundários) ou, mais frequentemente, desenvolver-se rapidamente de maneira de novo, sem evidencia de lesão previa (glioblastoma primário). Morfologicamente, não são distinguíveis. Clinicamente, os secundários tendem a ocorrer em pacientes mais jovens (<45 anos), enquanto os primários contam como a vasta maioria em pacientes idosos. Os prognósticos são igualmente ruins quando ajustados a idade do paciente para as duas formas.
Macroscopicamente, esses tumores são grandes massas necróticas com zona periférica de tecido tumoral acinzentado. Pode ocorrer hemorragia intratumoral, e o tecido cerebral adjacente usualmente apresenta marcado edema.

Macroscopia de Glioblastoma, apresentando necrose e hemorragia

Microscopicamente, esses tumores são celulares, altamente anaplasicos, podendo ser compostos por células de variadas morfologias. Atipia nuclear e atividade mitótica aumentada, incluindo mitoses aberrantes, são características proeminentes. A presença de proliferação microvascular patológica e necrose e essencial para o diagnostico.

Cortes histologicos de Glioblastoma, representando alta celularidade, pleomorfismo, alto indice mitotico, neovascularizacao e necrose

Tumores de crescimento circunscrito

Astrocitoma pilocitico (grau I)

Astrocitomas pilociticos são os tumores cerebrais mais comuns em crianças. A maioria desses tumores se desenvolve no cerebelo, podendo, no entanto, também se desenvolver nos hemisférios cerebrais ou no cordão espinhal. Esses tumors tem o crescimento lento e quase nunca metastizam, tampouco progridem para graus mais malignos.
Macroscopicamente, esses neoplasmas apresentam-se como lesões frequentemente císticas, acinzentadas, amolecidas, usualmente bem circunscritas, podendo envolver a pia mater.

Macroscopia de Astrocitoma Pilocitico, acometendo cerebelo

Microscopicamente, esses tumores são de baixa a moderada celularidade e tipicamente apresentam uma arquitetura bifásica, consistindo de áreas compactas com células tumorais bipolares (piloides) e áreas microcisticas com células tumorais multipolares. Uma característica importante, embora não restrita a esses tumores, e a presença de fibras de Rosenthal e/ou corpos granulares eosinofilicos.

Corte histologico de Astrocitoma Pilocitico, representando padrao bifasico e fibras de Rosenthal