Doença de Wilson

 A doença de Wilson (DW) ou degeneração hepatolenticular é uma doença genética de caráter autossômico recessivo, em que um distúrbio primário do metabolismo do cobre, localizado no fígado, leva ao acúmulo desse metal, inicialmente no hepatócito e posteriormente em diversos órgãos e tecidos, particularmente no cérebro, córnea e rins. Foi descrita pela primeira vez por Kinnear Wilson em 1912.

Aproximadamente 1 em 30.000 indivíduos é homozigoto para essa doença, sendo que os heterozigotos não a desenvolvem e não precisam ser tratados. E entres os heterozigotos 1:100 são portadores do gene da DW.

As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente, ao acometimento hepático e do sistema nervoso central, sendo extremamente variáveis. Habitualmente aparecem no final da infância e na adolescência. Sem tratamento, a doença evolui para insuficiência hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte.

As manifestações hepáticas podem variar de um quadro assintomático até casos com cirrose descompensada. Como o defeito da DW está localizado no fígado, alterações estruturais surgem, nesse órgão, anos ou mesmo décadas antes que ocorra acometimento de outros tecidos extra-hepáticos. As primeiras alterações detectadas à microscopia óptica incluem a deposição nuclear de glicogênio, moderada esteatose hepática e corpúsculos de Mallory. Alguns pacientes evoluem com um quadro histológico de hepatite crônica ativa, com infiltração de linfócitos e plasmócitos, necrose e fibrose. Com a evolução da enfermidade, gradualmente instala-se uma cirrose mista, micro e macronodular, geralmente com pouca atividade inflamatória.

  Alguns indivíduos podem se apresentar com hepatite fulminante. O cobre livre, liberado na circulação a partir dos hepatócitos lesados, passa a se acumular em diversos órgãos.

No encéfalo as estruturas mais atingidas são os gânglios da base, especialmente os núcleos lenticulares e núcleo caudado, globo pálido e o putâmen. O putâmen pode apresentar fissuras e depressões ou cavitações correspondentes às áreas de necrose. Podem também estar acometidos o córtex cerebral, a substância branca subcortical, o tálamo, o núcleo subtalâmico, a substância negra e o cerebelo. Histologicamente, conforme a gravidade do caso, as lesões podem variar de simples perda neuronal até necrose tecidual completa, com formação de cavidades contento restos celulares, vasos e macrófagos, muitos dos quais com hemossiderina. O neurópilo restante pode se mostrar esponjoso. Quase sempre, estão também presentes astrócitos de Alzheimer tipo II. Pode haver ainda, perda neuronal e cortical e glicose reativa. As anormalidades neurológicas são predominantemente motoras e representadas por distúrbios do movimento decorrentes do acometimento do circuito dos gânglios da base ou de conexões cerebelares tais como distonia, diversos tipos de tremor (postural ou de repouso), rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade postural. A fala e a marcha estão freqüentemente afetadas. Os sinais e sintomas frequentemente são anormalidades motoras similares às da doença de Parkinson. Em até 20% dos casos, os pacientes podem ter sintomas exclusivamente psiquiátricos, sendo estes muito variáveis e incluindo depressão, fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou anti-social.

Das alterações oftalmológicas na DW a mais comum e importante é o anel de Kayser-Fleisher (K-F), que se forma na superfície do limbo corneano,na membrana de Descemet. Pode estar  ausente em até cerca de 50% dos casos com manifestações exclusivamente hepáticas, de instalação na infância ou na adolescência. Como regra pode-se afirmar que nas formas neurológicas o anel de K-F está sempre presente.

                                                          

Anel de Kayser-Fleisher (K-F)

 

A DW também pode causar dano renal (nefrocalcinose, hematúria, aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias, osteoartrose, cardiomiopatia e arritmias. Incidência aumentada de litíase biliar também é observada na DW.

Manifestações hematológicas: hiperplenismo, relacionado à hipertensão portal, e a anemia hemolítica (mediada pelo cobre ligado à superfície da hemácia), decorrente de altos níveis de cobre sérico livre.

Manifestações dermatológicas: sem gravidade, podem estar presentes sob a forma de hiperpigmentação nos membros inferiores, lúnula azulada e acantose nigricans.

Nas últimas décadas, achados radiológicos, especialmente as alterações do tronco cerebral reveladas pela ressonância magnética (RM) e conhecidas como sinais das “faces do panda” têm demonstrado significativo valor no estudo da degeneração hepatolenticular.

  Fig . RM ponderada em T2, em secção

  axial, revela a “face do panda gigante”

 no mesencéfalo (seta)

A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidades diárias necessárias (a dieta normal de uma pessoa contém cerca de 2 a 5 mg de cobre por dia, sendo necessário, pois o cobre é essencial para o nosso metabolismo, apenas 0,9 mg). O excedente precisa ser eliminado; o cobre, absorvido no intestino, é transportado ao fígado ligado à albumina e à histidina, sendo avidamente removido da circulação pelos hepatócitos, que o liga à apotioneína para formar a Cu-metalotioneína ou o incorpora à ceruloplasmina, retornando à circulação, ou é excretado na bile. Os dois últimos passos estão alterados na Doença de Wilson. Na bile, o cobre liga-se a diferentes substâncias, estando associado a substâncias derivadas ou semelhantes à ceruloplasmina. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencial para a manutenção da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene mutado na DW está presente no aparelho de Golgi e é fundamental para o transporte do cobre através das membranas das organelas intracelulares. A ausência ou função diminuída desse gene reduz a excreção hepática de cobre e causa o acúmulo deste metal na DW.

 

A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado que contém 6 átomos de cobre por molécula. O defeito no transporte intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina nos pacientes com doença de Wilson está diminuído.

O diagnóstico é feito pela soma dos achados clínicos e laboratoriais. É indicativo da doença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença de anéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, concentração hepática de cobre elevada e excreção urinária de cobre elevada.

 
MACROSCOPIA

 Fígado Cirrótico

 Alteração nos putamens

 

MICROSCOPIA

 

 Biópsia hepática - núcleos glicogenados     

   Os corpúsculos de Mallory são encontrados no 

    interior dos hepatócitos sob forma de condensações 

    grosseiras de material filamentar, eosinófilas, próximas 

    ao núcleo da célula, que muitas vezes é circundada por 

    leucócitos polimorfonucleares.

GENÉTICA

O gene da DW está localizado no braço longo do cromossoma 13, locus 13ql4.3 que codifica a proteína ATP7B.  O produto desse gene é uma ATPase do tipo P, com semelhança aos transportadores bacterianos de cobre. Diversos tipos de mutações nesse gene podem causar a DW, sendo descrito mais de 40 mutações.

TRATAMENTO

1)                    Redução da gestão de cobre

2)                    Aumentar a excreção de cobre: essa é a principal forma de tratamento.

a)                    Uso de agentes quelantes

b)                    Emprego de metais que induzem balanço negativo de cobre como o zinco (sulfato ou acetato)

Deve-se seguir a dieta com baixa quantidade de cobre, principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantidade mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate, amêndoas, café, feijão, fígado, cogumelos e soja. Contudo, a dieta isoladamente nunca é suficiente para o tratamento.

PROGNÓSTICO

A prevenção de danos permanentemente severos depende do reconhecimento e diagnóstico precoce pelo médico, seguidos de tratamento apropriado. A doença de Wilson pode ter prognóstico excelente, desde que o tratamento seja feito durante toda a vida.

REFERÊNCIAS

1.   http://dtr2001.saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_d13_00.htm

     2.       http://www.doencadewilson.org/medicos.html  

     3.       http://patologiadeorgaosesistemas.blogspot.com/2010/09/doenca-de-wilson.html

     4.       http://www.pathology.com.br/cirrosecompl.htm

Nayara Falcão Rodrigues

Acadêmica de Medicina
Liga de Patologia
Universidade Federal do Ceará

Tumor de Pâncreas

      O câncer pancreático é a quarta principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, precedido apenas pelos cânceres de pulmão, colon e mama. Esses tumores tem uma das mais altas taxas de mortalidade dentre os cânceres, com taxa de sobrevida em 5 anos desanimadoras, menos de 5%. No Brasil, segundo dados do INCA (Instituto Nacional de Câncer), o câncer de pâncreas representa 2% de todos os tipos de câncer, sendo responsável por 4% do total de morte por câncer tanto em homens como em mulheres.
     Diferentemente de outros cânceres do trato alimentar, pouco se sabe sobre a causa do câncer pancreático. Apresenta-se principalmente como uma doença do idoso, 80% dos casos acontecendo entre as idades de 60-80 anos. Ele é mais comum em homens (1,3:1), em negros, e é ligeiramente comum em descendência judia.
     A mais forte influencia ambiental é o fumo, que se acredita duplicar o risco do câncer pancreático. Consumo de uma dieta rica em gorduras também foi implicado, porem menos constantemente. Pancreatite crônica e diabetes melito foram ambas associadas com um risco aumentado para o desenvolvimento do câncer de pâncreas, mas nem sempre fica claro se a inflamação e o diabetes são causa ou conseqüência do tumor. Existem ainda síndromes familiares que aumentam muito o risco do desenvolvimento de tumor no pâncreas, como Síndrome de Peutz-Jeghers, ataxia-telangiectasia, de Lynch, de Múltiplos Melanomas e Nevo Atípico Familiar e do Carcinoma de Mama Hereditário ligado ao BRCA2.
Lesões pré-malignas
     Existe evidencia da progressão no pâncreas desde epitélio não-neoplasico ate lesões não-invasivas histologicamente bem definidas e carcinoma invasivo. Estas lesões precursoras são chamadas “neoplasias intra-epiteliais pancreáticas” (NIPs ou PanIN). Com base em observações, como a distribuição dos NIPs dentro do pâncreas correndo paralela a do câncer pancreático, a existência de NIPs no parênquima adjacente a carcinoma infiltrante, o relato de casos isolados documentando pacientes com NIPs que mais tarde evoluíram para câncer invasivo, as alterações genéticas observadas nas NIPs que são semelhantes aquelas encontradas em tumores invasivos, foi proposto um modelo de progressão das NIPs, associando características histológicas dos diferentes graus das NIPs com alterações moleculares observadas.

Imagens mostrando progressao dos NIPs (PanIN) ate carcinoma invasivo com caracteristicas histologicas e alteracoes moleculares

 

Morfologia

    Aproximadamente 60% dos cânceres do pâncreas originam-se na cabeça da glândula, 15% no corpo e 5% na cauda; em 20%, o neoplasma compromete difusamente a glândula inteira. Os carcinomas do pâncreas são usualmente massas duras, estreladas, branco-acinzentadas, pouco definidas.

 

Macroscopia de tumor de cabeca de pancreas

 

      A vasta maioria dos tumores é constituída por adenocarcinoma que recapitulam ate certo grau o epitélio ductal normal, pela formação de glândulas e secreção de mucina. Dois aspectos são característicos do câncer pancreático: ele é altamente invasivo (mesmo os cânceres pancreáticos invasivos iniciais penetram extensamente os tecidos peri-pancreaticos) e provoca uma intensa reação não-neoplasica do hospedeiro, composta por fibroblastos, linfócitos e matriz extracelular (reação desmoplastica).
     A maioria dos carcinomas da cabeça do pâncreas obstruiu o ducto colédoco distal no seu trajeto através da cabeça do pâncreas, e, como conseqüência, há distensão acentuada da arvore biliar em cerca de 50% dos pacientes com carcinoma de cabeça de pâncreas, com a maioria apresentando icterícia. Em acentuado contraste, os carcinomas do corpo e cauda do pâncreas não avançam sobre o trato biliar e, por isso, permanecem silenciosos durante algum tempo. Eles podem ser muito grandes e amplamente disseminados na época em que são descobertos.
     Microscopicamente, não há diferença entre os carcinomas da cabeça do pâncreas e aqueles do corpo e cauda. O aspecto é usualmente aquele de adenocarcinoma moderadamente a pouco diferenciado que forma estruturas tubulares abortivas ou agregados celulares e exibe um padrão de crescimento agressivo, profundamente infiltrante. Fibrose estromal densa acompanha a invasão tumoral, e há uma tendência a invasão perineural dentro e alem do órgão. Invasão linfática também é vista comumente. As glândulas malignas são atípicas, irregulares, pequenas e bizarras e geralmente são revestidas por células epiteliais cubóides e colunares anaplasticas. Tumores bem diferenciados são a exceção.

 

 

Corte histologico representativo de adenocarcinoma de pancreas

Eduardo Henrique Cunha Neves Filho

Universidade Federal do Ceara

Graduando em Medicina

Liga de Patologia

Referencias

1. Robbins & Cotran; Patologia: Bases Patologicas das Doencas; 8a edicao, 2009

2. Regadas FS, Garcia JH, Rodrigues LV. Fundamentos da Cirurgia Digestiva. Fortaleza: Edicoes UFC, 2010

3. Kern SE et al. An Introduction of Pancreatic Adenocarcinoma Genetics, Pathology and Therapy. Cancer Biology & Therapy (2002).