ADENOCARCINOMA GÁSTRICO

Dos tumores que acometem o estomago, aproximadamente 95% revelam-se malignos; destes, uma esmagadora maioria classificam-se como adenocarcinoma. Os demais são principalmente linfomas (3%) e leiomiossarcomas (1%) [MELO et al., 2010]. Apesar de conhecido desde a antiguidade, o câncer gástrico (CG) só se apresentou como entidade clinica distinta a partir do século XIX, quando Cruveillier, em 1830, relatou as diferenças entre ulceras benignas e malignas [CRUVEILLIER, 1842]. A partir da década de 30 do século passado, tem havido uma queda na incidência de CG em vários países, principalmente nos mais industrializados [HOWSON; HIYAMA; WYNDER, 1986].

Epidemiologia
O adenocarcinoma gástrico constitui umas das mais freqüentes malignidades a nível mundial e revela-se a segunda causa de morte por câncer. Nesse contexto, o Brasil aparece como um dos países considerados de alta incidência, principalmente nas regiões sudeste e nordeste [NEVES FILHO et al., 2010]. A incidência dessa neoplasia varia muito, sendo particularmente alta em países como Japão, China, Chile e Portugal e quatro a seis vezes menos comum nos Estados Unidos, Canadá e Franca. Apresenta-se mais em grupos socioeconômicos mais baixos e exibe uma relação homem/mulher de aproximadamente 2/1 [KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005].

Classificação
Os dois sistemas de classificações do CG mais usados de acordo com critérios microscópicos são aquele da OMS e o histopatológico de Lauren [KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005] [LAUREN, 1965]. Em 1965, Lauren subdividiu o adenocarcinoma gástrico em tipo intestinal (tumores volumosos, diferenciados, de estrutura histológica glandular) e difuso (infiltrativos, indiferenciados e de células pouco coesas) [LAUREN, 1965]. O sistema proposto pela OMS vem sendo usado desde 1977, sendo bem aceito por ser simples, classificando os tumores somente com base em critérios histológicos [KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005].

Macroscopicamente, usa-se, principalmente, a classificação de Borrmann [BORRMANN et al., 1926].

Carcinogênese
    Os fatores envolvidos no desenvolvimento do CG variam, principalmente, de acordo com o tipo histológico segundo a classificação de Lauren e com a região anatômica de acometimento do tumor (se cárdia ou não-cárdia) (ver tabela 3) [CREW; NEUGUT, 2006], [KAMANGAR et al., 2006] . Evidências epidemiológicas apontam o subtipo difuso como de caráter mais hereditário; os fatores de risco envolvidos na patogênese deste histotipo, entretanto, permanecem desconhecidos. Os tumores de classificação intestinal estão relacionados ao desenvolvimento de gastrite atrofica com posterior metaplasia intestinal e displasia como lesões precursoras. [MELO et al., 2010], [CORREA, 1992] Fatores dietéticos, infecção por Helicobacter pylori, tabagismo e obesidade são reconhecidamente os principais fatores de risco para a carcinogênese gástrica [CREW; NEUGUT, 2006].

Biologia Molecular
    Dentre as alterações genéticas descritas em CG, destaca-se a ativação dos oncogenes c-met, k-sam e c-erb. Mutações em APC tendem a ser mais freqüentes no subtipo intestinal, assim como a instabilidade de microssatélites [FERRASI et al., 2010]. Genes supressores de tumor encontram-se freqüentemente alterados, como mutação de p53 e metilação de CDKN2A, resultando em não-expressão da proteína p16 [LIMA et al., 2010], [ALVES et al., 2010]. A perda da coesão celular observada no subtipo difuso reflete redução ou perda da molécula de adesão E-caderina [GUIFORD et al., 1998].

Helicobacter pylori
    H. pylori é um bacilo flagelado que coloniza a mucosa gástrica, cuja infecção desencadeia um processo inflamatório crônico, podendo levar ao desenvolvimento de lesões pré-malignas, como gastrite atrofica num estado de hipocloridria, e CG (cascata de Correa) [CORREA, 1992]. As alterações seqüenciais dependem tanto da presença de cepas bacterianas mais virulentas quanto da resposta imune organizada pelo hospedeiro. Dentre os fatores de virulência mais estudados, destaca-se a presença do gene cagA, codificador de proteína citotóxica homônima, e de variações alélicas do gene vacA, como a forma s1m1, codificador de proteína vacuolizante [ATHERTON, 1998]. Esse microorganismo foi considerado pela OMS como agente carcinogênico do tipo I, ou seja, capaz de levar a transformação maligna per se [KUMAR; ABBAS; FAUSTO, 2005].

Dieta
    Alimentos preservados pelo sal e nitritos encontrados em alimentos defumados são potencialmente carcinogênicos. Consumo de comida salgada pode aumentar o risco de infecção por H. pylori e age sinergicamente para a promoção de CG. Em modelos animais, a ingestão de sal é conhecida causa de gastrite e acentua os efeitos da carcinogênese gástrica [CREW; NEUGUT, 2006]. O declínio mundial da incidência de adenocarcinoma gástrico pode ser atribuído ao advento da refrigeração, o qual diminuiu vertiginosamente o consumo de alimentos preservados no sal e aumentou o consumo de frutas e vegetais frescos [MELO et al., 2010], [CREW; NEUGUT, 2006]. Esse fato é corroborado pela diminuição do CG em países desenvolvidos, onde o uso da refrigeração e bem disseminado; no Japão, em contra-partida, as altas taxas de incidência dessa neoplasia são atribuídas ao consumo tradicional de alimentos defumados [MELO et al., 2010].

Tabela 3 – Epidemiologia do CG de acordo com sitio anatômico de acometimento

Macroscopia
BORRMANN1

Tumor polipóide (Borrmann I) [STEWART; COOKE, 2004]

BORRMANN2

Tumor ulcerado superficial (Borrmann II) [http://www.pathology.pitt.edu/lectures/gi/stom-a/map.map?70,561]

BORRMANN3

Tumor ulcerado infiltrado (Borrmann III) [STEWART; COOKE, 2004]

BORRMANN4

Tumor infiltrativo – linite plástica (Borrmann IV) [STEWART; COOKE, 2004]

Microscopia
Tipo Intestinal de Lauren
- Observar formação glandular e bem diferenciada. Note projeção papilar de algumas glândulas, com necrose nos lumens freqüentemente presente.
Lauren1

[http://oac.med.jhmi.edu/Pathology/GI/Stomach/265A_Full.html]

 Tipo Difuso de Lauren
- Observar ausência de formação glandular. Há uma perda da coesão celular e um aspecto indiferenciado. Note a presença de células em anel de sinete apontada pelas setas.
Lauren2

[http://www.som.tulane.edu/classware/pathology/medical_pathology/McPath/GICD/images/Stomach/l/stomach23.jpg]

Referências
- MELO, JUS et al. NEOPLASIAS DE ESTOMAGO In: REGADAS et al. Fundamentos da Cirurgia Digestiva. Fortaleza, Edições UFC. 2010.
- CRUVEILLIER, J. Considerations generales sur les ulcerations folliculaires de l’estomac. In: Atlas d’Anatomie Pathologic. Paris: Bailliere, 1842.
- HOWSON, CP; HIYAMA, T; WYNDER, EL. The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev, v. 8, p. 1-27, 1986.
- NEVES FILHO, EH et al. MTHFR C677T polymorphism and differential methylation status in gastric cancer: an association with Helicobacter pylori infection. Virchows Archiv, v. 457, n. 6, 2010.
- KUMAR, V; ABBAS, AK; FAUSTO, N. Bases patológicas das doenças. Rio de Janeiro, Elsevier. 2005.
- LAUREN, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma – na attempt at a histoclinical classification. Acta Pathol Microbiol Scan, 1965, v.64, p. 31-49.
- BORRMANN, R. Geschwuelste des magens. In: HENKE, F.; LUBARSCH, O. Handbuch der speziellen. Pathologischen anatomy und histology. Springer. Berlin 1926, p. 864-71.
- CREW, KD; NEUGUT AI. Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterol, v. 12, n. 3, p. 354-62, 2006.
- KAMANGAR, F et al. Opposing risks of gastric cardia and noncardia  gastric adenocarcinoma associated with Helicobacter pylori seropositivity. J Natl Cancer Inst, v. 98, n.20, p. 1445-52, 2006.
- CORREA, P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. Cancer Res. 1992, v. 52, p. 6735-40.
- FERRASI, AC et al. Helicobacter pylori and EBV in gastric carcinomas: methylation status and microsatellite instability. World J Gastroenterol. 2010 Jan 21;16(3):312-9.
- LIMA, VP et al. H pylori (CagA) and Epstein-Barr virus infection in gastric carcinomas: correlation with p53 mutation and c-Myc, Bcl-2 and Bax expression. World J Gastroenterol. 2008 Feb 14;14:884-91.
- ALVES, MK et al. CDKN2A promoter methylation is related to the tumor location and histological subtype and associated with Helicobacter pylori flaA(+) strains in gastric adenocarcinomas. APMIS. 2010 Apr;118(4):297-307.
- GUIFORD, P et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature, 1998, p. 392-402.
- ATHERTON, JC. H. pylori virulence factors. British Medical Bulletin 1998;54 (No. 1): 105-120.
- COOKE, R; STEWART, B. Colour Atlas ofAnatomical Pathology. Ed. 3rd. 2004. Londres, Elsevier.
- In web: http://www.pathology.pitt.edu/lectures/gi/stom-a/map.map?70,561
- In web:  http://www.pathology.pitt.edu/lectures/gi/stom-a/map.map?70,561
- In web: http://www.som.tulane.edu/classware/pathology/medical_pathology/McPath/GICD/images/Stomach/l/stomach23.jpg

Eduardo Henrique Cunha Neves Filho
  Acadêmico de Medicina
Liga de Patologia da UFC

LINFOMA DE HODGKIN

INTRODUÇÃO
É um tumor maligno do Sistema Linfático em que há a presença de células indicativas chamadas células de Reed-Sternberg (células R-S, conhecidas como células em “olhos de coruja”). Tal quais as demais tumorações de caráter maligno, há proliferação descontroladas de células (principalmente linfócitos B dos centros germinativos ou nos centros pós-germinativos) sem que haja um controle efetivo pelo Sistema Imunológico da pessoa acometida.
Anteriormente, esse câncer era conhecido como “Doença de Hodgkin”; Dr. Thomas Hodgkin (1798 -1866) foi um proeminente médico inglês e foi quem primeiro descreveu o conjunto de sintomas dessa doença, no ano de 1832. Por outro lado, a denominação das células mencionadas é uma homenagem aos pesquisadores Dorothy Reed Mendenhall (1874-1964) e Carl Sternberg (1872-1935), que foram os responsáveis por descrever a microscopia das células de Reed-Sternberg.

Dr. Thomas Hodgkin (1798-1866)

http://www.drawthesword.goellnitz.org/wp-content/uploads/2008/01/thomas_hodgkin.gif 

EPIDEMIOLOGIA
Nos últimos 50 anos, o número de casos permaneceu estável, enquanto a mortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 70 devido aos avanços no tratamento (Instituto Nacional do Câncer – INCA). No ano de 2006, o INCA lançou dados de mortalidade por LH de 431 mortos pela doença, sendo 233 homens e 198 mulheres. Para o ano de 2009, a estimativa de novos casos foi de 2870, sendo 1600 homens e 1270 mulheres. O LH pode acometer pessoas de quaisquer faixas etárias, mas é observado com mais frequência em jovens entre 25 e 30 anos de idade.


ETIOLOGIA
No estudo das características das células cancerígenas (ou seja, as células R-S), houve a percepção de que, na maioria dos casos, o LH surge de mutações nos linfócitos B e, mais dificilmente, nos linfócitos T. A maioria dessas células possuem genes de imunoglobulina identicamente rearranjados, o que sugere hipermutação somática a partir de células B de  centros germinativos ou de centros pós-germinativos. Algumas poucas células R-S têm arranjos de receptores de células T, sugerindo que estas tenham surgido de mutações nestas células.  As causas dessas mutações, como na maioria dos cânceres, são desconhecidas. Contudo, alguns agentes patogênicos são apontados, dentre eles o vírus Epstein-Barr (EBV). Células tumorais EBV-positivas expressam LMP-1 (proteína latente da membrana 1), uma proteína codificada pelo genoma do EBV com atividade transformadora. O EBV é bastante freqüente nas células R-S no subtipo Celularidade Mista. No tópico GENÉTICA serão discutidos mais detalhes.


CARACTERÍSTICAS GERAIS E CLÍNICAS
Por se tratar de um câncer de Sistema Linfático (e este está “espalhado” por todo o corpo, sendo constituído por linfonodos, vasos linfáticos, “tonsilas”, baço, timo,etc), o LH pode-se iniciar em qualquer lugar do corpo; todavia, o nódulo inicial surge geralmente sobre o diafragma. O tumor inicial acomete inicialmente um único linfonodo e se propaga contiguamente (seguindo a distribuição anatômica). A disseminação é particularmente previsível, tendendo a seguir a ordem: doença linfonodal → comprometimento esplênico → comprometimento hepático → comprometimento da medula e doença extra nodal.
 A Organização Mundial da Saúde (OMS), divide em cinco subtipos o LH (Quadro LH-1), cada um possuindo suas próprias características segundo a celularidade, a imunofenotipagem das células R-T e a clínica apresentada.

Quadro LH-1

Os subtipos Esclerose Nodular, Celularidade Mista, Ricos em Linfócitos e Depleção Linfocitária possuem as células R-T com imunofenotipo semelhantes, sendo então chamadas “formas clássicas de LH”. Os diferentes subtipos podem ocorrer em resposta a um importante fato da fisiopatogênese da doença: são secretadas citocinas pelas células R-S (p.ex.: IL-5, IL-6, TNF, GM-CSF), atraindo células reativas específicas, o que leva à formação de um infiltrado que contribui para o crescimento e sobrevivência das células tumorais.

Os sinais e sintomas dessa doença são variados, sendo os mais comuns:

1) Fadiga

2) Febre e calafrios que aparecem e desaparecem

3) Prurido em todo o corpo, sem outra causa desencadeante

4) Hiporexia/anorexia

5) Sudorese noturna

6) Linfadenopatia no pescoço, axilas ou virilhas: gânglios aumentados, endurecidos e indolores

7) Perda de peso

Outros sinais e sintomas podem estar presentes, sendo eles: tosse, dores no peito, problemas respiratórios, transpiração excessiva, dor ou sensação de plenitude no quadrante superior do abdômen (devido ao baço ou o fígado inchado) e rubor na pele.

CURIOSIDADE

É relevante que se diferencie o Linfoma de Hodgkin (LH) do Linfoma Não-Hodgkin (LNH). O LNH frequentemente acomete sítios extranodais e propaga-se de modo imprevisível, manifestação diferente dos LH que, como será mais detalhado adiante, tendem a ter propagação previsível e inicia-se em linfonodos.

MACROSCOPIA

Por não ser possível diagnosticar um LH macroscopicamente (por confundir-se com a imagem dos demais linfomas), o diagnóstico é feito pela histologia. Na peça, entretanto, é visualizada uma superfície lisa ao corte,  além de homogênea e palidamente amarelada. 

Imagem de um lifonodo acometido, apresentando uma superfície lisa. Observe o tamanho do linfonodo (~8,5cm)

http://anatpat.unicamp.br/pecashemo10.html

http://anatpat.unicamp.br/pecashemo9.html

MICROSCOPIA

A microscopia desse linfoma não se restringe à apresentação do tumor em si, mas as características das células de R-S e a descrição do estadiamento são peças fundamentais para o bom entendimento dessa doença.

A microscopia geral do tumor é um tecido neoplásico de padrão difuso, com perda da arquitetura do linfonodo e porções de fibrose e necrose são visualizadas.

http://anatpat.unicamp.br/lamhemo11.html

Ao corte histológico, é também possível a visualização de um infiltrado inflamatório que definirá o subtipo do LH. De toda forma, são descritos na microscopia linfócitos, eosinófilos, plasmócitos e outras células inflamatórias. São identificadas células com mitoses atípicas, item comum nas neoplasias malignas.

http://anatpat.unicamp.br/lamhemo11.html

As células R-S são grandes células (15-45 μm) com núcleos múltiplos ou com um único núcleo com múltiplos lóbulos. Cada núcleo ou lóbulo possui nucléolos grandes, de tamanho semelhante a pequenos linfócitos. O citoplasma é abundante e ela possui diversas variantes conhecidas, tais quais: variantes mononucleares, variantes lacunares e variantes linfo-histocíticas (Quadro LH-2).

Quadro LH-2

IMUNOISTOQUÍMICA

Tumores imunopositivos para CD30
Imagens da dissertação de mestrado de Mário Henrique Magalhães Barros - LINFOMA DE HODGKIN NA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA: UM ESTUDO DAS CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS, CLÍNICAS, EPIDEMIOLÓGICAS E DE ASSOCIAÇÃO COM O VÍRUS EPSTEIN-BARR

Tumores A, B e C são imunopositivos para CD15 e tumores D, E e F são imunopositivos para CD20
Imagens da dissertação de mestrado de Mário Henrique Magalhães Barros - LINFOMA DE HODGKIN NA INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA: UM ESTUDO DAS CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS, CLÍNICAS, EPIDEMIOLÓGICAS E DE ASSOCIAÇÃO COM O VÍRUS EPSTEIN-BARR

ESTADIAMENTO

O estadiamento, é feita a análise do exame clínico bem como a utilização de vários procedimentos de investigação (como imagens radiológicas e biópsia de linfonodos).  São definidos quatro estágios, de acordo com a distribuição da doença, e ainda são subdivididos em A (ausência) e B (presença) dos seguintes sintomas: febre elevada, sudorese noturna e/ou perdad e peso (>10% da massa corporal). Esse estadiamento é utilizado para LH e LNH, e recebe o nome de “Classificação Ann Arbor”, em menção ao comitê formado em 1971, na cidade de mesmo nome (em Michigan), que elaborou os critérios classificativos. Os Estágios são definidos como:

a) Estágio I: acometimento de uma única região do linfonodo (I) ou de um único órgão ou local extralinfático (IE);

b) Estágio II: acometimento de somente duas ou mais regiões de linfonodo no mesmo lado do diafragma (II) ou com acometimento limitado de órgão ou tecido extralinfático contíguo (IIE);

c) Estágio III: acometimento de regiões do linfonodo nos dois lados do diafragma (III), podendo incluir o baço (IIS) e/ou acometimento limitado de órgãos ou local extralinfáticos contíguos (IIE/IIIES);

d) Estágio IV: focos múltiplos ou disseminados de acometimento de um ou mais órgãos ou tecidos extralinfáticos, com ou sem acometimento linfático.

PLOIDIA, CITOGENÉTICA E GENÉTICA

Algumas alterações genéticas são reconhecidas no LH, dentre elas aquelas possibilitadas pela interção das células tumorais com o EBV (células R-S EBV-positivas). Quando há a expressão da proteína anteriormente mencionada (LMP-1), há uma transmissão de sinais que fazem a regulação aumentada do NF-κB (fator de transcrição importante para a ativação de linfócitos). Ressalta-se que há ativação de NF-κB mesmo em tumores EBV-negativos, o que possibilita inferiri que a ativação inadequada desse fator nuclear é um evento comum em LH clássicos.

Há também casos de alterações nos genes das imunoglobulinas das células R-S, que impedem a expressão de imunoglobulinas de superfície. Essa expressão permitiria a sobrevivência de células B nos centros germinativos.

As células de R-S são aneuplóides e possuem, com frequência, aberrações cromossômicas como adições do cromossomo 2p, região do proto-oncogene c-REL e regulação aumentada da ativação do NF-κB.

PROGNÓSTICO

O índice de cura é próximo de 90% para aqueles pacientes com LH estadiado como I e IIA. Na doença avançada (Estágios IVA e IVB), há entre 60-70% de chance de o paciente obter uma sobrevida de 5 aos livre da doença.

Ressalta-se que há riscos de desenvolver câncer posterior ao tratamento radio- e quimioterápico, a que se denomina malignidade secundária. As síndromes mielodisplásica, a leucemia mielóide água e o câncer de pulmão são as manifestações mais comuns dessa malignidade secundária.

REFERÊNCIAS

1. Robbins & Cotran; Patologia: Bases Patológicas das Doenças; 8ª Edição, 2009

2. http://www.cancer.gov/cancertopics/types/hodgkin

3. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000580.htm

4. http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/pt/Ann_Arbor_staging

5. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/linfoma_hodgkin_infancia_adolescencia_inserido_dados_lildbi.pdf

6. http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=458

Audinne Ferreira e Silva

Acadêmica de Medicina

Liga de Patologia

Universidade Federal do Ceará

MENINGIOMAS

DEFINIÇÃO

O termo meningioma foi usado por Harvey Cushing para designar neoplasias das meninges. Os meningiomas são predominantemente tumores benignos dos adultos, que se originam de células meningoteliais da aracnóide.

Referência: NETTER, F. H. Atlas de Anatomia Humana. 4 ed.

As células neoplásicas lembram fibroblastos, pois derivam dos fibroblastos da camada superficial da aracnóide. Como estes, são achatadas e se unem entre si à maneira de um epitélio. Por isso, são chamadas células meningoteliais.

Células meningoteliais (maior aumento)

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma13.html

EPIDEMIOLOGIA

Correspondem a cerca de 15% dos tumores intracranianos. São os tumores cerebrais primários não-gliais mais comuns. Ocorrem mais comumente em mulheres entre os 40 e 50 anos de idade. São raros em crianças (apenas 1,5% dos meningiomas), porém, quando ocorrem, tendem a ser mais agressivos.

Referência: http://anatpat.unicamp.br/pecasneuro58.html

CLÍNICA

Os meningiomas são usualmente lesões de crescimento lento que se apresentam assintomáticos ou com sintomas típicos de uma síndrome neurológica devida à compressão de estruturas nervosas adjacentes (efeitos de massa, convulsões). O tumor tem preferência por certas regiões e uma tendência a produzir hiperostose do crânio, e alguns sintomas são específicos da localização do tumor.

Hiperostose

TC demonstrando hiperostose da asa esfenoidal e teto da órbita.

Referência: RENGACHARY, S. S. Principles of Neurosurgery. 2 ed.

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptneoministu3.html#meningioma

 Os locais mais comuns de comprometimento incluem a parte para-sagital da convexidade cerebral, a dura sobre a parte lateral da convexidade, a asa do esfenóide, a goteira olfatória, a sela turca e o forame magno.

Referência: : RENGACHARY, S. S. Principles of Neurosurgery. 2 ed.

 As lesões são usualmente solitárias, e sua presença em múltiplos lugares, especialmente em associação com neuromas do acústico ou tumores gliais sugere neurofibromatose tipo 2.

MACROSCOPIA

Os meningiomas geralmente apresentam-se como um tumor globular com pequena aderência à dura-máter, que frequentemente comprimem o cérebro subjacente. Os meningiomas são bem delimitados, redondos ou ovais, e muitas vezes são multilobulados. 

Referência: ROBBINS; CONTRAN. Bases Patológicas das Doenças. 7 ed.

Outro padrão de crescimento característico é o da variante em placa, na qual o tumor se espalha como uma folha ao longo da superfície da dura-máter. Essa forma está comumente associada com alterações reativas hiperostóticas no osso suprajacente. Os meningiomas são rosados e firmes e sua consistência varia de macia e facilmente aspirável a bastante endurecida (podem ser extremamente calcificadas com corpos psamomatosos).

Nódulo de tecido neoplásico aderido a um retalho de dura-máter, com cerca de 2 cm. de diâmetro, superfície externa levemente nodular, consistência firme e elástica. Ao corte, cor branca e aspecto homogêneo. Apenas um ponto de calcificação foi encontrado na implantação dural (não visível nas fotos). 

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma16a.html

Meningioma

Referência: http://library.med.utah.edu/WebPath/CNSHTML/CNS114.html

MICROSCOPIA

A maioria dos meningiomas são classificados como grau I pelo esquema de classificação da OMS (variando de I a IV), apresentando um risco relativamente baixo de recorrência ou de crescimento agressivo. (Vide tabela)

Graduação dos meningiomas pela OMS
Meningioma	Grau OMS
Meningioma meningotelial	I
Meningioma fibroso/fibrocístico	I
Meningioma transicional	I
Meningioma psamomatoso	I
Meningioma angiomatoso	I
Meningioma microcístico	I
Meningioma secretor	I
Meningioma rico em linfoplasmócito	I
Meningioma metaplásico	I
Meningioma atípico	II
Meningioma de células claras	II
Meningioma coroidal	II
Meningioma rabdóide	III
Meningioma papilar	III
Meningioma anaplásico (maligno)	III

 Obs: Grau IV – não há meningiomas com esse grau (Tabela)

Vários padrões histológicos podem ser observados, porém não possuem significância prognóstica. São eles: meningotelial (grupos de células em espiral, aglomeradas em grupos compactos sem membranas celulares visíveis), fibroblástico (células alongadas com abundantes depósitos de colágeno entre elas), transicional (com características comuns aos tipos meningotelal e fibroblástico), psamomatoso (numerosos corpos psamomatosos, formando-se pela calcificação dos ninhos sinciciais de células meningoteliais ), secretório (com gotículas intracitoplasmáticas PAS positivas e lúmens intracelulares na microscopia eletrônica) e microcístico (aspecto frouxo e espongiforme).

Diferenciação: Corpos Psamomatosos X Corpos Pseudopsamomatosos – Coloração PAS

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma14a.html

Padrão  fibroblástico: As células são alongadas e em orientação paralela, formando feixes.

Padrão  meningotelial: As células achatadas dispõem-se lado a lado à maneira de epitélio, imitando a arquitetura da camada superficial da aracnóide, de cujas células o meningioma deriva.

Padrão  transicional: As células assumem arranjo concêntrico em bulbo de cebola, formando redemoínhos que recapitulam estruturas semelhantes na aracnóide normal.

Padrão em células claras: Menos freqüente, notado aqui principalmente nas proximidades de áreas hialinizadas. Pode imitar o aspecto clássico dos oligodendrogliomas. 

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma7a.html

Alguns subtipos tumorais descritos mais recentemente – células claras, rabdóide e cordóide – juntamente com o subtipo papilar, são os mais agressivos e com maior tendência a recorrência. Os tumores malignos são classificados pela freqüência de mitoses (meningiomas atípicos – 4 ou mais mitoses por 10 campos de grande aumento; meningioma maligno – mais de 20 mitoses por 10 campos de grande aumento ), invasão cortical e metástases.

Meningioma atípico

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma18a.html

IMUNOISTOQUÍMICA

Os meningiomas são comumente imunorreativos para o antígeno da membrana epitelial, embora quanto mais alto o grau do tumor, menos proeminente isto pode ser. A queratina está restrita às lesões com padrão secretório, e estes tumores são também positivos para o antígeno carcinoembriônico.

Antígeno epitelial de membrana – imunoistoquimica

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma6a.html

Antígeno cárcino-embriônico (CEA) - imunoistoquímica

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma14b.html

Importante!

Fatores hormonais podem desempenhar papel na gênese dos meningiomas; receptores de progesterona e, em menor extensão, receptores de estrógeno foram detectados no tumor. Esses receptores de esteróides podem estar relacionados à gênese da neoplasia, justificando, assim, a alta incidência desses tumores nas mulheres, seu crescimento acelerado durante a gravidez e sua possível associação com o carcinoma de mama, outro tumor ligado a receptores hormonais.

Receptor de progesterona é positivo em alta proporção dos núcleos

Referência: http://anatpat.unicamp.br/nptmeningioma6a.html

GENÉTICA

A anormalidade citogenética mais comum é a perda do cromossomo 22, especialmente o braço longo (22q). As deleções incluem a região 22q12 que abriga o gene NF2 (gene mutado na neurofibromatose tipo 2).

Codifica a merlina, proteína associada à membrana e ao citoesqueleto

Referência: http://atlasgeneticsoncology.org//Tumors/Images/MeninKaryo.jpg

PROGNÓSTICO

A maioria dos meningiomas é benigna. Eles, geralmente, não apresentam recorrência se tiverem sido totalmente ressecados cirurgicamente, incluindo sua aderência dural. As raras variantes agressivas (malignas e metastizantes), apresentam prognóstico menos favorável e maior risco de recorrência.

REFERÊNCIAS

• ROBBINS; CONTRAN. Bases Patológicas das Doenças. 7 ed.

• RENGACHARY, S. S. Principles of Neurosurgery. 2 ed.

• http://www.pathologyoutlines.com/Cnstumor.html#meningiomageneral

• http://anatpat.unicamp.br/taneumeningioma.html

• http://anatpat.unicamp.br/nptneoministu3.html#meningioma

Bruna Ciarlini

Liga de Patologia

Universidade Federal do Ceará

EDEMA

Edema é uma alteração hemodinâmica em que há aumento anormal de líquido no espaço intersticial. Fisiologicamente, quando os tecidos são perfundidos pelo sangue que passa nos capilares, há uma passagem do líquido para o interstício pela porção arterial do capilar e, na porção venosa, há uma reabsorção parcial dele. O restante, cerca de 3000 mL por dia, é recaptado pelo Sistema Linfático, que permite que haja uma recirculação desse líquido.
A depender da localização do edema, este recebe nomenclatura específica: hidrotórax, hidrocárdio, hidroperitôneo (mas comumente chamado “ascite”), hidroencéfalo, etc. O edema de distribuição generalizada é denominado “anasarca”. O “edema celular” é chamado intumescimento.
O líquido que sai para o interstício é classificado, principalmente, de duas formas. São elas: exsudato (fluido ligeiramente turvo, rico em proteína e em células – densidade >1,020 g/mL), e transudato (fluido que é basicamente um ultrafiltrado do plasma, com poucas proteínas e poucas ou nenhuma célula – densidade <1,012 g/mL).

Exemplo de edema inflamatório,  em que se observa exsudato purulento na mucosa intestinal

http://library.med.utah.edu/WebPath/INFLHTML/INFL016.html

Exemplo de coleção de líquido chamado transudato, ocasionado por uma pequena queimadura
 http://library.med.utah.edu/WebPath/INFLHTML/INFL011.html

O edema pode ser de dois tipos: inflamatório e não-inflamatório. Cada um possui etiologias e patogêneses diferentes e serão descritos mais adiante.
Na clínica, o edema pode ser ou não bem caracterizado – a depender de fatores como localização, quantidade de líquido, associação de sinais flogísticos (como calor e eritema), e outros. Contudo, ao sinal de edema, devem ser descritas suas características para que auxilie no diagnóstico da doença.


ETIOLOGIA E PATOGÊNESE
Como foi mencionado anteriormente, o edema pode ser inflamatório e não-inflamatório.
O edema de origem inflamatória pode estar relacionado à inflamação aguda, inflamação crônica e à angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos). Com estímulo inflamatório, as células inflamatórias e o tecido vascular interagem entre si, promovendo uma série de eventos que permitirão a gênese de um dos cinco sinais da inflamação: o EDEMA (os outros sinais são: dor, calor, rubor e perda da função). Os cinco mecanismos apontados como desencadeadores do edema inflamatório são descritos como:

1) Formação de lacunas por contração endotelial: a abertura de espaços entre as células endoteliais ocorre por ação de histamina, bradicinina, leucotrieno, neuropeptídeo substância P e outros mediadores químicos, que ativam vias de sinalização intracelulares que fosforilam proteínas contráteis. Atuam principalmente nas vênulas e possui ação rápida (15-20 min). Quando há ação de interleucina-1, TNF (fator de necrose tumoral) e INF-gama (interferon-gama), a ação é mais duradoura pois, além de fosforilar as proteínas, atua também reorganizando o citoesqueleto, aumentando o período de contração celular (2-12h);

2) Lesão direta ao endotélio vascular: é geralmente visto em lesões necrotizantes e dano direto ao endotélio (como queimaduras), pode ocorrer em qualquer nível vascular. O extravasamento pode persistir por horas até que os vasos danificados sofram trombose ou sejam reparados.

3) Lesão dependente de leucócitos: ocorre principalmente em vênulas e capilares pulmonares e glomerulares. Os leucócitos liberam espécies tóxicas de oxigênio e enzimas proteolíticas, que causam lesão ou deslocamento do endotélio.

4) Aumento da transcitose: há um aumento no número e no tamanho das vesículas que normalmente fazem a “comunicação” entre a luz do vaso e o interstício. Isso ocorre provavelmente pela ação do PDGF (fator de crescimento do endotélio vascular) nas vênulas.

5) Formação de neo-vasos: naturalmente, quando há angiogênese, há um maior espaçamento entre as células endoteliais que permite esse extravasamento de líquido. Porém, além disso, é sabido que há um aumento no número de receptores pra histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos que, como foi citado anteriormente, promovem a contração dessas células.

É importante ressaltar que um mesmo estímulo pode desencadear um ou mais desses cinco mecanismos de edema inflamatório, promovendo a saída de plasma, de proteínas e de células, principalmente aquelas envolvidas no processo inflamatório.

Macroscopia: edema em tonsilas por inflamação, característico de infecção bacteriana.

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Pulmão repleto de material homogêneo eosinofílico, característico do edema inflamatório,

com infiltrado de monócitos e leucócitos

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O edema não-inflamatório ocorre basicamente por um desequilíbrio nos mecanismos de fluxo vascular estudado por Ernest Starling, um fisiólogo britânico, no ano de 1896. Pela “Equação de Starling”, como ficou conhecido seu estudo, estipula que duas forças são as de maior importância na determinação desse equilíbrio: a pressão hidrostática (PH) e a pressão oncótica (PO) do líquido intraluminal. Assim, a PH “empurra” o líquido do vaso para o interstício e a PO atua em sentido inverso. Na porção arterial do capilar, a PH>PO, havendo extravasamento de líquido. Na porção venosa, a PH
Havendo um desequilíbrio nessas forças, pode haver a formação de edema. São quatro as forma de promover esse desajuste:

1) Aumento da Pressão Hidrostática (↑PH): os mecanismos que podem levar ao aumento da PH são retorno venoso deficiente e dilatação arteriolar, que fazem com que a “força” de saída da água seja maior que o fisiológico na porção arteriolar. O retorno deficiente pode ser causado por insuficiência cardíaca congestiva (ICC), pericardite constritiva, cirrose hepática e obstrução ou compressão venosa. Na ICC e na pericardite constritiva há um mal bombeamento do sangue para a circulação, causando a estase sanguínea; assim, a maior permanência de sangue nos vasos faz com que uma maior quantidade de líquido extravase. A cirrose hepática, dentre outros mecanismos fisopatológicos, faz também com que a circulação esplâncnica fique ingurgitada, levando a saída do líquido (plasma) para a cavidade peritonial, formando a ascite (ressalta-se que esse não é o único mecanismo formador da ascite da cirrose). A obstrução ou compressão venosa pode ocorrer por trombose, massas externas e inatividade da extremidade inferior por tempo prolongado; também há estase sanguínea, permitindo o extravasamento de plasma. Quando há dilatação arteriolar (por calor ou por uma desregulação neuro-hormonal), os espaços criados entre as células endoteliais permitem a saída do líquido para o terceiro espaço (interstício).

2) Redução da Pressão Oncótica (↓PO): esse mecanismo também pode ser entendido pela hipoproteinemia, ou seja, baixa concentração de plasma no sangue. Diversos mecanismos levam a essa alteração osmótica, como glomerulonefrite perdedora de proteínas (chamada síndrome nefrótica), redução da síntese protéica (principalmente de albumina) na cirrose hepática, má nutrição e gastroenteropatia perdedora de proteína. A redução da concentração protéica no sangue faz com que a “força que puxava” o líquido de volta na porção venosa do capilar fosse menor, havendo um extravasamento de líquido maior que o Sistema Linfático poderia recaptar, formando o edema.

3) Obstrução Linfática: como foi mencionado, o Sistema Linfático que atuaria recaptando o excesso de líquido do terceiro espaço estaria, segundo esse mecanismo, prejudicada. Assim, como diariamente cerca de 3L devem ser redirecionados do interstício para os vasos sanguíneos e não o são, há formação de edema. Isso pode ocorrer em processos inflamatórios, neoplasia, trauma linfático pós-cirúrgico e cicatrização de vasos linfáticos pós-irradiação.

4) Retenção Sódica: um dos órgãos mais importantes na gênese de (grandes) edemas é o rim. Por sua função de manter em equilíbrio o balanço hidroeletrolítico do corpo, a disfunção renal tem participação relevante na gênese de distúrbios hemodinâmicos. No controle da absorção de sódio, as falhas nos mecanismos de excreção podem acarretar complicações, sendo elas a reabsorção sódica tubular elevada, a hipoperfusão renal e a secreção exarcebada de renina-angiotensina-aldosterona. O aumento da retenção se sódio – e obrigatoriamente de água associada – leva a um ↑PH e ↓PO, que por mecanismos anteriormente explicados leva ao extravasamento de líquido e formação de edema. Na hipoperfusão renal, uma das maneiras de aumentar a retenção de sódio, há uma estimulação de células glomerulares (localizadas na chamada mácula densa) que são sensíveis há variações de sódio. O redução do volume sanguíneo que passa na arteríola aferente (próximo à mácula) faz com que a concentração de sódio seja “entendida” como diminuída, levando à liberação de renina. Esta ativa o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), levando a conversão de angiotensinogênio em angiotensina-I, seguido da conversão desta em angiotensina-II (estimulo direto a reabsorção de sódio nos túbulos proximais, alças de Henle, túbulos distais e coletores). A AT-II estimula também a secreção de aldosterona, que por sua vez aumante a reabsorção de sódio (e água) aumentando o grau de edema. Por fim, a própria ingesta de sódio quando o paciente já possui um comprometimento da filtração renal (caso de insuficiência renal) já há uma aumento na concentração de sódio não sangue que não consegue ser depurada pelo rim, causando edema.

Edema periorbital, uma das grandes etiologias para essa manifestação é a síndrome nefrótica

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Pulmão com espessamento da parede alveolar e conteúdo líquido nos alvéolos,

característico de edema não-inflamatório

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Conclui-se, então, que as conseqüências clínicas são variáveis e dependem diretamente do grau do edema e, principalmente da sua localização. Para efeito de comparação, um mesmo volume de líquido pode ser irrelevante em um caso de edema peritoneal, porém ser fatal em casos de edema cerebral.  O tratamento do edema depende também da localização e da etiologia do distúrbio: pode-se tratar a causa base (reduzir o consumo de sódio, por exemplo) e associado a isto, pode-se tratar o edema diretamente (punção, diuréticos)

REFERÊNCIAS
1. Robbins & Cotran; Patologia: Bases Patológicas das Doenças; 8ª Edição, 2009
2. Guyton & Hall; Tratado de Fisiologia Médica; 11ª Edição, 2006
3. Coelho EB. Mecanismos de formação de edemas. Medicina, Ribeirão Preto, 37: 189-198, jul./dez. 2004

Audinne Ferreira e Silva

Acadêmica de Medicina

Liga de Patologia

Universidade Federal do Ceará