21 de junho de 2012

ATEROSCLEROSE

INTRODUÇÃO
       
       Arteriosclerose significa "endurecimento das artérias"; espessamento da parede arterial e perda da elasticidade.
       Três padrões gerais são classificados de acordo com consequências clínicas e patológicas:


- Arteriosclerose: afeta artérias e arteríolas e pode causar lesão isquêmica distal;
- Esclerose medial de Mönckeberg: depósitos calcificados nas aa. musculares, em pessoas acima de 50 anos. Esses depósitos podem sofrer alterações metaplásicas e se transformarem em ossos. Todavia, as lesões não invadem a luz do vaso.
- Aterosclerose: nome com raiz grega significando "papa" e "endurecimento". É o padrão mais importante, será agora discutido com mais detalhes.


ATEROSCLEROSE
       A aterosclerose caracteriza-se por lesões na íntima, conhecidas por ateromas (placas ateromatosas ou ateroscleróticas), que fazem protrusão na luz do vaso. Essas lesões costumam ser elevadas, com centro mole, amarelo e grumoso de lipídios (especialmente colesterol e ésteres de colesterol), coberta por cápsula fibrosa branca. O trombo superposto às placas ulceradas é castanho-avermelhado. As placas têm cerca de 0,3 a 1,5 cm de diâmetro, mas podem coalescer e formar massas maiores.
            Visão macroscópica de aortas abdominais abertas, a de cima com muitas placas ateroscleróticas, enquanto a de baixo com aspecto normal.


EPIDEMIOLOGIA
        Essas lesões são mais frequentes em países desenvolvidos; a prevalência e a intensidade da aterosclerose e das Doenças Cardíacas Isquêmicas(DCI) entre indivíduos e grupos estão associadas a vários fatores de risco. Esses fatores têm sido identificados por meio de vários estudos prospectivos em populações bem definidas, sendo classificados com efeitos multiplicativos, em que dois fatores de risco associados aumenta em quatro vezes o risco. Esses fatores são classificados como importantes agravantes e/ou causadores de DCI, divididos em constitucionais (idade, gênero, genética) e modificáveis (hiperlipidemia, hipertensão, tabagismo, diabetes, entre outros).


- Constitucionais (não modificáveis):
Idade: Embora a aterosclerose seja tipicamente progressiva, geralmente não é clinicamente manifestada até a meia-idade ou mais tarde. As taxas de óbitos por DCI se elevam com cada década até a idade avançada.
Gênero: As mulheres pré-menopausa são relativamente protegidas contra aterosclerose em relação aos homens de idade correspondentes. Estudos tentam comprovar o aspecto protetor do estrogênio, mas o efeito diferente de aterosclerose por gênero também pode ter influência das diferenças de hemostasia, cura de infartos e remodelação do miocárdio entre homens e mulheres.
Genética: Os antecedentes familiares são o fator de risco independente mais significativo para aterosclerose, especialmente quando relacionados à hipercolesterolemia familiar (defeitos em genes que codificam receptores de LDL no fígado, interferindo na captação hepática de colesterol). No entanto, esses distúrbios são responsáveis por uma parcela reduzida de casos.


- Modificáveis:
Hiperlipidemia: Mais especificamente hipercolesterolemia. O principal componente do colesterol sérico associado ao aumento do risco é o colesterol com LDL ("mau colesterol"), em que a forma LDL-colesterol é oferecida aos tecidos periféricos, enquanto a HDL-colesterol é levada ao fígado, formas controladas com alimentação e exercícios físicos.
Hipertensão: A hipertensão aumenta em aproximadamente 60% o risco de DCI; é a causa mais importante de hipertrofia ventricular esquerda. ATENÇÃO: A hipertensão é fator de risco para aterosclerose, e não o oposto.
Tabagismo: Em anos, 1 maço de cigarro ou mais por dia duplica a taxa de mortes por DCI; o abandono do tabagismo reduz potencialmente o risco.
Diabetes: O diabetes mellitus induz hipercolesterolemia; permanecendo constantes os outros fatores, a incidência de infarto do miocárdio é duas vezes maior em diabéticos do que em não diabéticos. Há, também, aumento do risco de AVC, aumento de cem vezes do risco de gangrena induzida pela aterosclerose nas extremidades inferiores.
Outros fatores: 
Inflamação: são usados marcadores circulantes de PCR (reagente de fase aguda, ativa as células endoteliais, estimulando a produção de um estado protrombótico; a PCR é sintetizada primariamente no fígado, mas pode ser secretada a partir de células no interior da íntima aterosclerótica). Hiper-homocisteinemia (aumento de homocisteína circulante, pode ser devido à redução de folato e B12). Síndrome metabólica (associada à resistência à  insulina, levando à intolerância à glicose). Lipoproteína(a) (forma alterada de LDL que contém a porção apolipoproteína B-100 do LDL ligado à apolipoproteína A; os níveis de lipoproteína(a) estão associados a risco de doença coronariana e cerebrovascular. Fatores que afetam a hemostasia( pró-coagulantes e/ou pró-inflamatórios).


PATOGENIA
       Historicamente, duas hipóteses dominantes tiveram importância, uma enfatiza a proliferação celular da íntima e a outra enfoca a formação repetitiva e a organização de trombos. O ponto de vista contemporâneo da aterogênese incorpora elementos de ambas as teorias associados aos fatores de risco; é chamado de "Hipótese da resposta à lesão", é um conceito de resposta inflamatória crônica e de "cura" vascular e segue os seguintes eventos patogênicos: 


Lesão endotelial (causa aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e trombose);
Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede dos vasos;
Adesão de monócitos ao endotélio (seguida por migração para a íntima e transformação dos macrófagos em células espumosas - característica primária da placa);
Adesão plaquetária;
Liberação de fatores das plaquetas, macrófagos, células endoteliais (induzem recrutamento de células musculares lisas, da média como de precursores circulantes);
Proliferação de células musculares lisas e produção de MEC;
Acúmulo de lipídios (extracelularmente e dentro de células - macrófagos  e céls. musculares lisas, formando as céls. espumosas).


Os principais mecanismos da aterogênese são abordados em mais detalhes a seguir: 


         Lesão endotelial (desnudamento mecânico, forças hemodinâmicas, deposição de imunocomplexos, irradiação de substâncias químicas, levando ao espessamento da íntima. Essas lesões, quando associadas às dietas ricas em lipídios, são ditas ateromas típicos). As causas mais importantes de disfunção endotelial são os desequilíbrios hemodinâmicos e a hiperlipidemia. 
          Os desequilíbrios são de turbulência hemodinâmica, pressão; a comprovação disso se dá com a predominância das placas nos óstios dos vasos. A hiperlipidemia é dita crônica, em que há comprometimento direto das células endotelias por aumento da produção de radicais livres de oxigênio locais (provenientes de macrófagos e céls. endoteliais), levando à lesão tecidual, isso acelera o decaimento de NO, reduzindo a atividade vasodilatadora; comprometimento indireto, em que lipoproteínas se acumulam no interior da íntima, sendo posteriormente oxidadas através de radicais livres de oxigênio, formando LDL oxidado. 
          Nesta forma, LDL oxidado, os seguintes eventos ocorrem: 
1) É fagocitado pelo macrófago através de um receptor depurador e, quando interiorizado, forma o que se chama de célula espumosa;
2) Estimula a liberação de fatores de crescimento (PDGF, FGF, TFG-α), o que aumenta a proliferação de células musculares lisas e  de MEC, contribuindo para a conversão de estria gordurosa (alteração microscópica primária de aterosclerose) em ateroma maduro; citocinas, que agem na adesão e no recrutamento de leucócitos para os locais de lesão. Essas modificações mostram o padrão de resposta inflamatória da aterogênese;
3) Tem efeito citotóxico para as células endoteliais e mm. lisas. Além disso, as céls. inflamatórias ativadas podem estimular metaloproteinases de membrana (MPMs) a degradar matriz, gerando um turnover de colágeno, com apoptose de células mm. lisas da íntima, formando as chamadas placas instáveis.


Figura 1 - Eventos iniciais para o desenvolvimento da placa aterosclerótica. A LDL sofre oxidação no espaço subendotelial, desde a LDL minimamente modificada (mmLDL) até a LDL oxidada (oxLDL). Os monócitos aderem-se à célula endotelial induzida a expressar moléculas de adesão por meio da ação da mmLDL e citocinas inflamatórias. Os monócitos no espaço subendotelial diferenciam-se para macrófagos. Estes, com a participação da oxLDL, transformamse em células espumosas. A oxLDL é assim armazenada ou transportada para fora da célula (Adaptado de Glass e Witzum4).


Obs.: Linfócitos T (LTs) recrutados para a íntima interagem com os macrófagos e podem gerar um estado inflamatório crônico. Não está claro o mecanismo de ativação de LTs, podendo ser por antígenos específicos: bacterianos, virais, proteínas de choque térmico, constituintes modificados da parede arterial ou se são ativados inespecificamente pelo meio inflamatório local.


PANORAMA
       Os ateromas são lesões dinâmicas, que consistem em células endoteliais disfuncionais; células mm. lisas recrutadas e proliferadas; linfócitos e macrófagos associados. A placa da íntima pode progressivamente invadir a luz do vaso e/ou comprimir e degenerar a média subjacente. A periferia das lesões mostra neovascularização.
         A ruptura da cápsula fibrosa pode levar à trombose e à oclusão vascular.
    
         Morfologia
- Estrias gordurosas: Lesões mais precoces da aterosclerose, representam macrófagos espumosos, cheios de lipídios. 


                                 
                           Deposição de lipídios na íntima, formando estrias gordurosas

                                                       Os ateromas costumam sofrer calcificações


Obs.: Nem todas as estrias gordurosas são destinadas a se tornarem lesões avançadas. Todavia, as estrias gordurosas começam a se formar na adolescência, nos mesmos locais anatômicos que, mais tarde, tendem a desenvolver placas. Elas podem ser vistas já em crianças com menos de um ano de idade. 


- Placa aterosclerótica:




        As placas são susceptíveis às seguintes alterações clinicamente importantes:
- Ruptura, ulceração ou erosão: podendo levar à trombose;
- Hemorragia em uma placa: devido à neovascularização, levando à expansão da placa;
- Ateroembolia: a ruptura da placa pode formar microêmbolos;
- Formação de aneurisma: a compressão e/ou degeneração da média subjacente pode levar à perda de tecido elástico, causando dilatação aneurismática, com potencial ruptura.
       As consequências dessas alterações ocasionam as chamadas Doenças Cardíacas Isquêmicas (DCI) e podem também ser causa de aneurismas de aorta. 
       A maioria das placas que sofre ruptura abrupta mostra estenose luminal leve a moderada. Nem todas as rupturas de placas resultam tromboses oclusivas com consequências catastróficas. No entanto, de algumas, pode se ter morte súbita. 


REFERÊNCIAS
1. Robbins & Cotran; PATOLOGIA: BASES PATOLÓGICAS DAS DOENÇAS; 8ª Edição, 2010. Ed. Elsevier





                                                         Bruna Custódio Rodrigues
Acadêmica de Medicina
Liga de Patologia
Universidade Federal do Ceará




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